იმუნური სისტემის დისრეგულაცია

ბოლო 20–25 წლის განმავლობაში აუტიზმის პათოფიზიოლოგიაში დიდი როლი ენიჭება იმუნური სისტემის დისრეგულაციას და მასთან დაკავშირებულ ადგილობრივ და სისტემურ ვითარების პასუხის მატებას. სისტემური პასუხი low grade inflammation-ის, ანუ სუსტად გამოხატული, დაბალი დონის ვითარების, ფორმით მიმდინარეობს.

ადამიანის თავის ტვინი შედგება ნეირონებისა და გლიის (ნეიროგლიის) უჯრედებისგან. დღეს მიჩნევიათ, რომ მათი თანაფარდობა დაახლოებით 50:50-ია.

დიდი ხნის განმავლობაში ითვლებოდა, რომ ევოლუციამ ჰემატოენცეფალური ბარიერის მეშვეობით თავის ტვინი იმუნური სისტემისგან სრულიად გამოყო. ამის ბიოლოგიური მიზანი ლოგიკურია — მინიმუმადე დაიყვანოს ინდივიდის გადარჩენისთვის კრიტიკული ორგანოს დაზიანება, მით უმეტეს, რომ დაზიანებული უბნები არ აღდგება და მათთან ერთად შეიძლება სამუდამოდ დაიკარგოს მნიშნელოვანი ცოდნა, ჩვევები, ინფორმაცია და გამოცდილება.

ამ ფენომენს იმუნოლოგიური პრივილეგია ეწოდება. თუმცა ბოლო წლებში აღწერილ იქნა თავის ტვინისა და იმუნური სისტემის ურთიერთქმედების ახალი მეხანიზმები, რაც თავის ტვინის იმუნოლოგიური პრივილეგიის თეზისს ეჭვქვეშ დააყენა. დადასტურდა ნეიროგლიის უჯრედების — ე.წ. რეზიდენტური მაკროფაგების — წამყვანი იმუნოლოგიური (დამცავი) ფუნქცია.

ამის ხარდა, მიკროგლიის უჯრედები მრავალ სხვა ფუნქციას ასრულებენ: ნეირონების ჰომეოსტაზის შენარჩუნება, მათ კვებაში (ტროფიკაში) და მეტაბოლიზმში მონაწილობა. ისინი ხელს უწყობენ როგორც საჭირო სინაფსების ფორმირებას, ისე არასაჭირო ან ჭარბი, ეფექტიანობადაკარგული სინაფსების მოშლას. ამ ელიმინაციის პროცესს pruning ეწოდება; ის აქტიურად მიმდინარეობს ბავშვის სიცოცხლის პირველსავე წლებში და გადამწყვეტ როლს ასრულებს თავის ტვინის მუშაობის ოპტიმიზაციაში, სწავლასა და ახალი ჩვევების შეძენაში. ამ პროცესში წამყვანი როლი მიკროგლიის უჯრედებს ეკუთვნის. ფენოტიპის მიხედვით მიკროგლიის სამ ტიპს განასხვავებენ: M0, M1 და M2.

ნორმაში მიკროგლია M0 მდგომარეობაშია — მიკროგლიის უჯრედები დამკვირვებლისა და მაკონტროლებლის როლს ასრულებენ, და თუ გარემოდან «ყველაფერი კარგაა» სიგნალებს იღებენ, M0 მდგომარეობაში რჩებიან. «ყველაფერი კარგაა» სიგნალის არარსებობისას M0 ფენოტიპის უჯრედები M2 ტიპად გარდაიქმნებიან და M2 უჯრედები დაზიანების «შეკეთებას» ცდილობენ. თუ დაზიანება სერიოზულია და/ან დიდხანს გრძელდება, მიკროგლია «შემჭამე» სიგნალს იღებს და M1 ფენოტიპად გარდაიქმნება. ეს უჯრედები ციტოტოქსიკურ ეფექტს ახდენენ — იწვევენ ნეკროზს, დაზიანებული უჯრედების ნარჩენების შთანთქმასა და მონელებას. M1 უჯრედების ჭარბმ და ხანგრძლივმ აქტივაციამ შეიძლება გამოიწვიოს თავის ტვინის გარკვეული უბნების/ქსოვილების დაზიანება და როგორც ანატომიური, ისე ფუნქციური დანაკარგი.

ზოგადად, M1 მიკროგლია ვითარებას და ნეიროტოქსიკურობას იწვევს, M2 ფენოტიპს კი ანტივითარებითი და ნეიროპროტექტორული მოქმედება აქვს. საინტერესოა, რომ გარკვეულ პირობებში მიკროგლიის ფენოტიპები შეიძლება ერთმანეთში გადავიდნენ, პრობლემის აღმოფხვრის შემდეგ კი M0 მდგომარეობაში დაბრუნდნენ.

მიკროგლიის უჯრედების ხარდა, თავის ტვინში დიდ იმუნოლოგიურ როლს ასრულებს ახლახან აღწერილი გლიმფატიური სისტემა.

მაშ, რას გვეუბნება აუტიზმის/ასა-ს იმუნოგენური ჰიპოთეზა?

ჯერ უცნობი მიზეზებით, ბავშვების გარკვეულ ჯგუფში აქტივირდება ვითარების სხვადასხვა სიგნალური გზა, როგორც სისტემურ, ისე ადგილობრივ დონეზე. ამ პროცესს ადგილობრივ დონეზე თან ახლავს პროვითარებითი ციტოკინებისა და ნეიროტოქსიკური ნივთიერებების გამოყოფა. რადგან ეს ადრეულ ასაკში ხდება, ყველივე ეს იწვევს თავის ტვინის გარკვეული უბნების (ქერქის სარკისებრი ნეირონების, ნათხემის, ნუშისებრი სხეულის, ქერქის შუბლის ნაწილის) ფორმირებისა და მომწიფების დარღვევას. ნეიროტიპურ ბავშვებთან შედარებით, აუტიზმის/ასა-ს ბავშვებში გამოვლინდა პროვითარებითი ინტერლეიკინების, TNF-alpha-ს (სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი) და IFN-gamma-ს (გამა-ინტერფერონი) მაღალი დონე. ეს კორელაცია განსაკუთრებით მკაფიოა ე.წ. «რეგრესიული აუტიზმის» ბავშვებში.

პროვითარებითი ციტოკინების მომატებული დონე აღმოჩნდა არა მხოლოდ სისხლში, არამედ ზურგის ტვინის სითხეშიც (CSF). შედეგად წამოაყენდა ჰიპოთეზა, რომ ბალანსის ვითარებითი ციტოკინების მხარეს გადახრა როგორც ნეირონების, ისე ნეიროგლიის უჯრედების სტრუქტურულ (ვითარება/ნეკროზი/აპოპტოზი) ან ფუნქციურ ცვლილებებს იწვევს. ნეიროგლიის უჯრედების დაზიანება მნიშნელოვან როლს ასრულებს ჰემატოენცეფალური ბარიერის შეღწევადობის მატებაში, და ამ ეტაპზე მანკიერი წრე თითქოს იკვრება.

მანკიერ წრის მსგავს ამ მთელ პროცესს ზოგადად ნეიროვითარება ეწოდება. თანამედროვე კვლევების უმეტესობაში ნეირონების დაზიანების ბიომარკერად NSE-ს (ნეირონ-სპეციფიკური ენოლაზა), ნეიროგლიის ასტროციტების დაზიანების მარკერად კი S100B ცილას იყენებენ. აუტიზმის ბავშვებში ამ ბიომარკერების კვლევები ჯერ ექსპერიმენტულ ხასიათისაა, მაგრამ კორელაციის მონაცემები საკმაოდ საინტერესო და სერიოზულია. აქ მონაცემების ინტერპრეტაციის მნიშნელოვანი ფაქტი უნდა აღინიშნოს.

მაგალითად, hs-CRP — მაღალმგრძნობიარე C-რეაქტიური ცილა. როცა ის მომატებულია, ჩვენ უბრალოდ ვიცით, რომ მწვავე ვითარებითი პროცესი მიმდინარეობს. ბევრად მნიშნელოვანია მისი შემცირებაზე დაკვირვება დინამიკაში, სრულ ნორმალიზაციამდე — ეს მიუთითებს სწორ მკურნალობაზე. იგივე ითქმის NSE-სა და S100B-ზე. ასა-ს დროს ამ მარკერების შემთხვევით აღმოჩენილი მომატებული დონე პროგნოზის თვალსაზრისით არანაირ ინფორმაციას არ იძლევა. მაგრამ თუ მკურნალობის დაწყებიდან გარკვეული ხნის შემდეგ ანალიზები მათ შემცირებას ან ნორმალიზაციას აჩვენებენ, ეს ინტერვენციის სწორად შერჩეულ გზაზე მიუთითებს.

რომელ ანალიზები შეიძლება რეკომენდირდეს პროვითარებითი აქტიურობის გამოსავლენად?

• სისხლის ანალიზი ნერვული ქსოვილის დაზიანების მარკერებზე: NSE, S100B ცილა.
• სისხლის ანალიზი პროვითარებით მარკერებზე/მედიატორებზე: hs-CRP, TNF-alpha, IFN-gamma, IL-17A, IL-6, ფერიტინი, ფიბრინოგენი.
• განავლის ანალიზი კალპროტექტინზე, ზონულინზე.
• სისხლის ანალიზი ოკლუდინზე.