Дисрегуляция иммуной системы

В последние 20-25 лет огромную роль в патофизиологии аутизма уделяется дисрегуляции иммуной системы и связаному с этим процессом повышенному локальному и системному воспалительному ответу. В данном случае, говоря о системном ответе, необходимо отметить, что он протекает в виде low grade inflammation, то есть это так называемое слабо выраженное или низкоуровневое воспаление.

Как известно, головной мозг человека состоит из нейронов и клеток глии (нейроглии). В настоящее время считается что их соотношение приблизительно 50:50%.

Долгое время считалось, что эволюция полностью отделила головной мозг от иммуной системы с помощью гемато-энцефалического бариера. Биологическая цель этого довольно логична, свести к минимуму повреждения участков органа, играющего критическую роль в выживании индивидума, особенно если учитывать, что поврежденные участки не восстанавливаются и с их разрушением могут потерятся навсегда важные знания, навыки, информация, опыт. 

Такой феномен называют иммунологической привелегией. Но в последние годы были описаны новые механизмы взаимодействия голвного мозга с имунной системой, что поставило под сомнение тезис о имунологической привелегии головного мозга.  Была подтверждена ведущая имунологическая (защитная) функция клеток нейроглии, так называемых резидентных макрофагов. 

Помимо этого, клетки микроглии выполняют множество других функций: поддержание гомеостаза нейронов, участие в их питании (трофике), метаболизме. Также они способствуют как формированию нужных синапсов, так и разрушению уже ненужных или лишних, потерявших свою эффективность синапсов. Этот процесс элиминации называется pruning-ом, и он активно уже  начинает протекать в первые годы жизни ребенка и играет решающую роль в оптимизации работы головного мозга и в процессе обучения и приобретения новых навыков. Ведущую роль в этом процессе играют клетки микроглии. По фенотипу различают три типа микроглии: М0, М1 и М2.

В норме, микроглия находиться в состоянии М0 - клетки микроглии выполняют роль наблюдателя и контролера, и если клетки микроглии получают из окружающей среды сигналы «все хорошо», они продолжают находиться в состоянии М0. В случае отсутствия сигнала все хорошо - клетки микроглии из фенотипа М0 трансформируются в тип М2, и клетки М2 пытаются «починить» поломку/нарушение. Если же нарушение/повреждение серьезное и/или продолжается долгое время, то в микроглию поступает сигнал «сьешь меня» и клетки микроглии трансформируются в фенотип М1. Эти клетки в свою очередь оказывают цитотоксичный эффект, то есть вызывают некроз, поглощение и переваривание остатков поврежденных клеток. Избыточная и длительная активация М1 клеток может вызвать повреждение и потерю как анатомическую, так и функциональную определенных участков/ тканей головного мозга. 

Если говорить в общем, то Микроглия М1 - вызыаает воспаление и нейротоксичность, а фенотип М2 - обладает противовоспалительным и  нейропротекторным действием. Что интересно, фенотитипы микроглии при определенных условиях могут переходить друг в друга, а при нормализации и устранения проблемы - возвращаться в состояние М0.

Помимо клеток микроглии, большую иммунологическую роль в головном мозге играет недавно описанная глимфатическая система (о ней подробнее читайте ЗДЕСЬ).

Итак, что же нам говорит иммуногенная гипотеза аутизма/РАС.

По неизвестным пока что нам причинам, у определенной группы детей происходит активация различных воспалительных сигнальных путей, как на системном, так и на локальном уровне. Этот процесс сопровождается выбросом различных про-воспалительных цитокинов и нейротоксичных веществ на локальном уровне. Так как это происходит в раннем возрасте, все это приводит к нарушению формирования и созревания определенных участков головного мозга (зеркальные нейроны коры,  мозжечок, миндалевидное тело, фронтальный отдел коры). По сравнению с нейротипичными детками, у детей с аутизмом/РАС был обнаружен более высокий уровень про-воспалительных интерлейкинов, TNF- alpha (фактор некроза опухоли), IFN-gamma (гамма-интерферон). Особенно явно это корреляция наблюдается у детей с так называемым «регрессивным аутизмом». 

Повышенный уровень про-воспалительных цитокинов был обнаружен не только в крови, но и в спиномозговой жидкости (CSF). В результате всего этого, была выдвинута гипотеза, что сдвиг баланса в сторону воспалительных цитокинов вызывает структурные  (воспаление/некроз/апоптоз) или функциональные изменения как непосредственно нейронов так и клеток нейроглии. Поразжение клеток нейроглии играет существенную роль в повышении гемато-энцефалического барьера, и на этом этапе порочный круг как бы замыкается. 

Весь этот процесс, напоминающий замкнутый круг, получил обобщенное название нейровоспаления. Во многих совремменых исследованиях, в качестве биомаркера  повреждения нейронов используют NSE (нейрон-специфичная энолаза), а в качестве маркера поражения астроцитов нейроглии - белок S100B. Исследования с этими биомаркерами у детей с аутизмом пока что носят все еще экспериментальный характер, но данные о корреляции довольно-таки интересные и серьезные. И тут необходимо отметить важный факт в интерпретации данных. 

Как пример приведу hs-CRP - высокочувсвительный С-реактивный протеин. Когда он повышен - мы просто знаем, что идет острый воспалительный процесс. Но гораздо более важно наблюдать его понижение в динамике до полной нормализации, это нам указывает на правильное лечение. То же самое можно сказать о NSE и S100B. Случайно обнаруженный повышенный уровень этих маркеров при РАС не дает нам никакой информации в плане прогноза. Если же через некоторое время, после начала лечения, анализы покажут нам их понижение или нормализацию - то это будет указывать на правильно выбранный путь интервенции.

Какие анализы можно порекомендовать для выявления про-воспалительной активности?

• Анализ крови на маркеры поражения нервной ткани NSE, S100B protein.
• Анализ крови на про-воспалительные маркеры/медиаторы: hs-PCR, TNF-alpha, IFN-gamma, IL-17A, IL-6, Ферритин, Фибриноген.
• Анализ кала на калпротектин, зонулин.
• Анализ крови на Окклюдин